Makale

Dişhekimliğinde Botulinum Toksinlerinin Kullanımı

Şubat 4, 2010

Botoks tıpta ve dişhekimliğinde nöromüsküler aktiviteyi belirli süreler bloke ederek çeşitli endikasyonlarda tedavi ya da kozmetik amaçlar ile kullanılan ve Clostridium Botulinum adlı bakteriden elde edilen bir toksindir. Botoks (BTX) adı botulinum ve toksin sözcüklerinin ilk hecelerinden türetilmiştir. BTX nöromüsküler snapsta asetilkolin salımını belirli bir süre engelleyip reversibl paralizi ile etkisini gösterir. Nöromüsküler etkisi dışında ter bezlerinde antikolinerjik etkisi rutin tedavilerde kullanılmakta, ayrıca vücut genelinde analjezik-antienflamatuar etkileri de saptanmış olup etki mekanizmaları araştırılmaktadır.

Bu konu ile ilgili ilk bilgiler, 1700li yıllarda sosis zehirlenmeleri ile ilgili besin zehirlenmesi olgularına dayanmaktadır. İlk botulizm olgusunu 1815 yılında Justinus Kerner sunmuş, 1820 yılında sosis zehirlenmesi ile ilgili 76 olgu içeren raporunu bildirmiştir. 1895’te Belçikalı mikrobiyolojist Emile Pierre van Ermengem besin zehirlenmesine yol açan bakteriyi izole etmiş ve Bacillus botulinum olarak adlandırmıştır. 1897 yılında bakterinin anaerobik mikroorganizma olduğunu saptayarak adını aerob genus Bacillus yerine anaerob genus Clostridium botulinum’a çevirmiştir. Clostridium botulinum sporlu, anaerob, hareketli gram pozitif özellikte çubuk şeklinde, yüksek ısıya oldukça duyarlı bir bakteridir. 1944’te Edward Schantz Clostridium botulinum toksinini ayrıştırdı. 1949 yılında ise Burgen ve arkadaşları botulinum toksininin nöromüsküler faaliyetleri azaltıcı etkisini keşfettiler.(1)

1973 yılında oftalmolog Dr.Alan B. Scott, A Tipi botoksu (BTX-A) maymunlarda denemiş, 1980 yılında ise insanda uygulamaya geçerek strabismus (şaşılık) giderme amaçlı kullanmıştır.(2) Böylelikle BTX ilk uygulamalarını oftalmolojide bulmuş, paralitik strabizm, sekonder strabizm, blepharospasm (göz kapağı apraksisi) gibi olgularda olumlu sonuçlar alınmıştır. İleri strabizm vakalarında cerrahi tedavi öncesi hazırlık amaçlı kullanılmıştır.(3)1982’de oftalmolog Dr.Jean Carruthers San Fransisco’ya gelerek Dr.A.Scott’un FDA (Food and Drug Administration, US) için yürüttüğü BTX-A çalışmasına katılmış, 1982’den itibaren BTX-A preparatı Oculinum’u Kanada’da kendi hastaları üzerinde kullanmaya başlamış ve 1987’de blefarospazm hastalarından birinin lateral kantus çizgilenmeleri bölgesindeki (göz kenarında kaz ayağı çizgileri) düzelmeyi belirtmesiyle BTX’un kozmetik etkisi ortaya çıkarılmıştır. Dr.J.Carruthers ve eşi dermatolog Dr.Alastair Carruthers, Vancouver’da araştırmalarına devam ederek BTX’un estetik uygulama prensiplerini geliştirmişlerdir.(4-7) 1989 Kasım ayında FDA tarafından gözde strabismus ve blefarospazmın tedavisi için hiperaktivite gösteren m.orbicularis oculiye bilateral BTX-A enjeksiyonlarına 12 yaş üzeri hastalar için onay vermiştir.15 Nisan 2002’de FDA BTX-Anın glabelladaki kırışıkları yumşattığını geçici olarak onaylamıştır. İkibinli yıllara gelindiğinde BTXun dermatoloji ve plastik-rekonstrüktiv cerrahide, yüz kırışıklıklarına karşı başarılı kozmetik kullanımı gösterilmiş, uygulamanın hızla yaygınlaşması İtalya başta olmak üzere estetik alanda non-invaziv cerrahi olmayan tedavileri kapsayan "medikal estetik" adlı yeni bir branşın doğmasına yol açmıştır. BTX-Anın spazmodik tortikollis (servikal distoni)de kullanımı ilk olarak 1986da gösterilmiştir ve günümüzdeki tedavi seçenekleri arasına girmiş hastaların % 90ında baş pozisyonu bozukluğunda ve ağrıda azalma saptandığı bildirilmiştir.(8) Boyun kaslarına yapılan enjeksiyonlardan sonra ciddi bozukluğu olanlar haricinde olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Hastaların % 5-9unda ise; geçici disfaji saptanmıştır. Ayrıca tik ve tremor gibi bozuklukların tedavisinde de etkili bulunmuştur. BTX çok çeşitli spastik bozukluklarda kullanılmıştır. Serebral paralizili hastaların yürüme paternlerinde düzelme sağladığı, multiple skleroziste uyluk adduktör kaslarının kas kontraksiyonunu azalttığı, üst ekstremite spastisitesinde hareket derecesini artırdığı bildirilmiştir. (9) Spasmodik disfoni (larengeal distonilerin) tedavisinde BTX deneysel ve klinik olarak kullanılmış, normal ya da normale yakın ses elde edildiği gösterilmiştir.(10,11) Hemifasial spazmlı hastalarda enjeksiyon öncesi beyin MR tetkiklerinin yapılması gerektiği ayrıca bu hastalarda distonili hastalara oranla toksin etkinliğinin daha fazla olduğu saptanmıştır.(12) BTX-A’nın migren, astım, obezite gibi bir çok hastalığa etkisi üzerine araştırmalar devam etmektedir. Masseter hipertrofisi ve temporomandibuler eklem (TME) bozuklukların tedavisinde kullanılmıştır (13,14). Son dönemde BTX-A tipi ilaçların sayısında hızlı bir artış olduğu gözlemlenmektedir. Halen piyasada Botox, Vistabel, Dysport , Azzalure, Xeomin, Neuronox ve Prosigne ticari markaları ile satışa sunulmuş olan BTX-A tipi ilaçlar bulunmaktadır. Botulinium Toxin Tip B (BTX-B) kullanıldığı ilaç olarak ticari ismi ABD’de Myobloc, AB’de ise Neurobloc olan preparat bulunmaktadır. BTX-Bnin servikal distoni tedavisine uygunluğu ise 21 kasım 2000 yılında onaylanmıştır. Halen BTX-A ve BTX-B kas distonileri ve hipertrofiler, bruksizm, hiperfonksiyonel çizgilenmeler, yüzdeki kırışıklıklar, aksiller hiperhidrosis (koltukaltı terlemesi), palmar hiperhidrosis (el ve ayak terlemesi), Frey sendromu (aurikülotemporal sendrom, parotis bezi cerrahisi veya travması sonrasında yanakta görülen terleme) tedavisinde kullanılmaktadır.(15) BTX-Anın yüz estetiğinde uygulandığı bölgelerden; glabella, frontal bölge, lateral kantal bölge ve mentum bölgesi en sık enjeksiyon uygulanan bölgelerdir.(7)

Toksikoloji

Clostridium botulinum toksinleri ısıya duyarlı, sıcaklığa dayanıksız, suda çözünebilen asitlere dirençli yüksek moleküllü proteinlerdir. Kaynama derecesinde birkaç saniyede tahrip olurlar. 80ºCde, 6 dakikada ve 72ºCde, 12 dakikada tamamen inaktif hale geçerler. Buna karşın BTX bilinen en kuvvetli biyolojik toksinlerdir. İnsan için bilinen en zehirli madde olan BTX, kilogram başına 0,001 mikrogram uygulanması öldürücü olabilmektedir. BTX en çok bilinen zehirlerden olan VX maddesinden 15.000 kez, sarin gazından 100.000 kez daha güçlü bir zehirdir. Tetanoz toksininden dört kat, kürardan 1×10¹°, sodyum siyanitten 100×10¹° kat daha öldürücü olarak bulunmuştur. Deneysel çalışmalarda çalışılan hayvanların %50sinin ölümü için hayvanın kg başına 0.001mikrogram BTX verilmesinin yeterli olduğu bildirilmiştir Bir gramı bile uygun şekilde etrafa yayılmış ise bir milyondan fazla insanın ölümüne neden olabilir. BTX aktivitesini ölçebilmek için mouse unit (MU), median letal doz (LD₅₀) ve internasyonal ünit (IU) ya da ünit (U) birimleri kullanılmaktadır. MU, 18-20grlık dişi İsviçre Webster türü fare grubuna yapılan intraperitoneal BTX enjeksiyonu ile farelerin %50sini öldürebilen doz olarak tanımlanmaktadır. BTX ticari preparatları değişik saflıklarda ve farklı flakon dozajlarında olduklarından etkili dozları U cinsinden verilse de dozajlar üniversal değildir. Diğer bir deyişle U bazında verilen örneklemeleri veya prospektüs bilgilerini her preparat için ayrı değerlendirmek gerekir. Botox adlı ticari BTX-A preparatı ile yapılan çalışmalara toksinin insanlar için median letal dozu (LD₅₀) yaklaşık 2500-3000IU Botox olarak hesaplanmıştır (ör: 70kg ağırlığında bir kişi için LD₅₀ dozu 2800U Botox’dur). Fasiyal bölge işlemleri için tedavi dozunun ortalama 60U Botox olduğu düşünülecek olursa LD₅₀‘nin yaklaşık 1/50U olduğu dolayısıyla güvenli bir terapötik indeksi olduğu bildirilmiştir. Botulinum zehirlenmeleri tipik olarak Clostridium botulinum sporlarının gıda üretimi sırasında canlı kalması, zamanla bunların germinasyonu, gelişmeye bağlı olarak nörotoksinlerin salgılanması ve bunların tüketimi ile hastalığın ortaya çıkışı tipik bir intoksikasyon tipi zehirlenme olarak bilinmekle beraber gıda maddesindeki sporların vejetatif hale geçmeden bağırsağa ulaşması, burada vejetatif forma geçmesi ve burada toksin oluşturması şeklindeki zehirlenmelere bebeklerde ve bazı erginlerde rastlanılmaktadır.(16)

BTXun immünolojik olarak 8 ayrı toksinini oluşturan (A,B,C1,C2 ,D E,F,G) 8 ayrı serotipi bulunmaktadır. Etki mekanizmaları tüm botulinum toksin serotipleri için benzerdir. BTX bir proteaz enzimi olarak görev yapmakta ve organizmanın logaritmik gelişme evresinde sentezlenerek hücre içinde birikmekte, bu dönemin sonunda liziz sonucu ortama geçmektedir. BTXun hedefi hücre duvarında bulunan ve membranların birleşmesinden sorumlu olan soluble N-ethyl maleimide-sensitive factor attachement proteine receptor (SNARE) proteinleridir. BTX, 150kD molekül ağırlığında, birbirine disülfid bağı ile bağlı çift zincirden oluşan çinko endopeptididir (resim 1). BTX endopeptidi, çinko bağlayıcı metalloendoproteaz içeren ve molekül ağırlığı 100.000kD olan ağır zincir ve molekül ağırlığı 50.000kD olan hafif zincirden oluşmaktadır. Ağır zincirde, kolinerjik sistem terminaline afiniteden ve presinaptik reseptörlerin aracılık ettiği hücreye bağlanmadan sorumlu C terminali ve toksinin hücre içinde yer değiştirmesini ve hafif zincirin endozomal membrana geçişini sağlayan N terminalleri bulunmaktadır. BTXun hafif zinciri intrasellüler etkili nörotoksin parçasını oluşturur ve SNARE proteinlere bağlanarak bu proteinlerin bir veya bir kaçını parçalayıp snapsta asetilkolin salınımını önleyerek ve kasta geri dönüşümlü paraliz yapar (resim 2). BTX serotipleri moleküler ağırlık ve yapısal özellik olarak birbirine benzese de farklı antijenik özellik göstermektedirler. İnsanlarda A, B, E, F tipleri, hayvanlarda ise C ve D tipleri toksine neden olmaktadır. G tipi ise toksine neden olmamaktadır. Klinik kullanımı en sık olan BTX-A preparatı SNAP-25e bağlanarak etkisini gösterir.(16,31)

Resim 1: BTX serotip Anın üç boyutlu modeli. Lacy, D.B., Tepp, W., Cohen, A.C., DasGupta, B.R., Stevens, R.C. (1998) Crystal structure of botulinum neurotoxin type A and implications for toxicity. Nat.Struct.Biol. 5: 898-902

Resim 2: Nöromüsküler aralıkta BTX etki mekanizması.

BTX turnover, Nöromüsküler snapsta BTX etkilerinin safhaları:

1-BTX öncesi: akson kas lifi üzerindedir,

2- bağlama (binding): BTX sinir terminaline bağlanır,

3-içeri alma (internalizasyon): BTX reseptör-ortamlı endositosis ile içeri alınır,

4-blokaj: hafif zincir SNAP-25’e bağlanarak parçalar ve nöroileti vezikülünün füzyonunu durdurarak asetil kolin salınımına engel olur,

5-aksonal filizlenme (nevre sprouting): uygulamadan 4-12 hafta sonra nöral terminal uzayarak kollateral aksonal filizlenme ile yeni sinir terminalleri oluşur ve sinir iletisi tekrar başlar.

BTX-A preparatı Botox için nöromüsküler iletinin tekrar başlaması ve asetilkolin salınımı için tekrar geçen süre 3-6 ay olarak bulunmuştur. C serotipi de A serotipine benzer ancak diğer serotipler daha kısa süre etkilidir. Etki süreleri üzerinde dilüsyon öncesi saklanma şartları, raf ömrü, dilusyon konsantrasyonu ve sonrasında saklanma koşulları-tazeliği ile dozaj ve toplamda uygulanan BTX miktarının tesiri vardır.

Dişhekimliğinde Klinik Uygulamalar

Günümüzde BTX kullanımı, estetik amaçlı uygulamaların dışında, fokal kas distonileri, hipertrofiler, parafonksiyonlar ve müsküler kontraksiyonlarda endikedir. Dişhekimliği açısından ele alındığında, çiğneyici kas (m.masseter, m.temporalis, mm.pterygoidei med. et lat.) hipertrofileri ve hiperaktiviteleri, bruksizm, çene-yüz bölgesi distonileri, distonilere bağlı TME dislokasyonları, postoperativ mimik kas problemlerinin estetik açıdan düzeltilmesi için tek başına veya dolgu malzemeleri (kollajen, hiyalüronik asit, otojen yağ dokusu) ile kombine olarak, kas spazmları, tikler, tükürük bezleri ile ilgili malfonksiyonlar (hipersalivasyon, Frey sendromu), miyofasiyal ağrı ve diğer ağrı kontrollerinde, ortognatik cerrahi sonrası m.geniohiyoideus’un inaktive edilmesi BTXun başlıca kullanım alanlarıdır.(17,18)

Resim 3-4: Gummy smile vakasında protetik restorasyona ek olarak BTX uygulaması

Bruksizmde yeni bir tedavi seçeneği olarak BTX enjeksiyonları ile mandibulayı açan (m.temporalis) ve kapatan (m.masseter, m.pterygoideus med.-lat.) kaslar arasındaki ilişki düzenlenip aynı zamanda TME kinetiğini normal düzeye getirilmektedir.(13,17) Masseter hipertrofisi (MH) çiğneme kas hipertrofileri arasında en sık rastlanılanı olup etyolojisi bruksizm, psikosomatik faktörler ve çiğneme alışkanlıklarına dayandırılmakta, klinikte unilateral veya bilateral olarak gözlemlenebilmektedir.(19) Semptomatik tedavisinde, myoreleksanlar, temporal kas hipertrofisi ile birlikteyse splint uygulamaları yapılır. Cerrahi tedavisinde kasın kısmi rezeksiyonu ya da tuberositas masseterica’nın osteotomisi ile kas bağlantıları zayıflatlarak tonalitenin azaltılması hedeflenir. Son dönemde alternatif bir tedavi olarak unilateral ve bilateral MH olgularında BTX-A’nın olumlu sonuçları bildirilmiştir.(19,20) Cerrahi işlemlerde fasiyal sinirin zedelenmesi, post operatif hemoraji, ödem, hematom, enfeksiyonlar, skar oluşumu gibi dezavantajlar gözönüne alındığında BTX uygulaması tercih edilecek bir tedavi seçeneği olarak ortaya çıkmaktadır. Paratiroidektomi operasyonlarından veya parotis travmalarından sonra karşılaşılan komplikasyonlardan biri olan ve hedef organ olan parotisi bulamayan parasempatik motor liflerinin bölgedeki yüzeyel ter bezlerini reinerve etmeleriyle ensede ve yanakta aşırı terleme ile karakterize Frey sendromunda da ter bezlerindeki antikolinerjik etki mekanizmasına benzer olarak BTX kullanımı önerilmektedir.(21) Ayrıca mandibulanın öne alındığı double-jaw veya Obwegeser operasyonu gibi ortognatik cerrahi girişimlerde relapsı önlemek için geniohyoid kasın paralizisinde BTX kullanımı bildirilmiştir.(17,18) Distoni, kaslarda tonus bozukluğu ve istemsiz, tekrarlayan tonik ya da spazmodik kas kontraksiyonlarıdır. BTX, oromandibuler distoniler (OMD) ve baş-boyun distonilerinde başarı ile kullanılmaktadır.(22) OMD’nin etki alanı dil, alt yüz ve çiğneme kaslarıdır. OMD’de trismus, bruksizm, istemsiz çene açılma-kapanmaları ve kontrolsüz dil hareketleri görülmektedir. Bu istemsiz hareketler psikososyal sorunlara yol açmakta, ayrıca fiziki zarar olarak mandibuler deviasyon, subluksasyon, intraoral yumuşak doku travmaları ve kemik rezorbsiyonuna yol açabilmektedir. OMD ile beraber disfaji-gastroözofageal reflu, çiğneme zorluğu gibi durumlar meydana gelebilmektedir. Etyolojisinde genetik predispozisyon, senilite, MSS ve periferal travmalar, nörodejeneratif hastalıklar, ilaç kullanımları rol oynamaktadır. OMD tedavisi, farmakolojik ve cerrahi olarak yapılabilmekle birlikte, konvansiyonel tedavi yöntemleri hastalara sınırlı ölçüde yararlı olmakta ve çeşitli kronik yan etkilerle karşılaşılmaktadır. Alternatif tedavi yöntemi olarak BTX başarı ile uygulanmıştır.(23) TME bozuklukları tanım olarak, eklemi, çiğneme kaslarını ve bunlara bağlı yapıları içeren, yüz ve çeneleri etkileyen baş-boyun ve kronik yüz ağrılarıyla birlikte seyreden patolojileri içermektedir. TME bozukluklarının tedavisinde medikal tedavi (antienflamatuarlar, narkotik analjezikler, kas gevşeticiler), fizik tedavi (fizyoterapi, masaj, akupunktur, LLLT-laser biyomodülasyonu), cerrahi tedavinin (artrosentez, artroskopi, açık artrotomi) yanısıra BTX enjeksiyonlarının etkinliği ortaya konmuştur. Freund ve arknın TME bozukluğunda yaptığı bir dizi çalışmada, masseter ve temporal kasa EMG rehberliğinde uygulanan BTX sonucu ağrı ve disfonksiyonda azalma, vertikal hareketteki ağız açıklığında artma saptanmış; cerrahi işlem gerektiren TME bozukluklarının tedavisinde BTX artrosentez ile birlikte yardımcı tedavi olarak kullanılmış ve artrosentezin tek başına uygulanmasına oranla daha etkili bir tedavi seçeneği oluşturduğu saptanarak, artrosentez ile BTXin birlikte kullanıldığında artrosentezin tek başına kullanılmasına oranla daha az olarak ilave cerrahi işleme gerek duyulduğu bildirilmiştir.(24,25) Gülüş tasarımı olgularında gummy smileın maskelenmesinde BTX-A uygulamalarının başarlı sonuçları bildirilmiştir (resim 3-4).(26,27,28) Kozmetik amaçlı olarak masseter hacminin azaltılması ile yüz konturlamasında BTX kullanılmaktadır.(7,29)

BTX Antienflamatuar Etkileri ve Algolojik Kullanımı

Myofasiyal ağrılar, gerilim ve migren tipi baş ağrıları gibi nondistonik sendromlarda uygulanan BTXun yararlı sonuçları olduğu bildirilmiştir. Ciddi kronik fasiyal ağrılı hastaların BTXa olumlu yanıt verdikleri saptanmış ve cerrahi tedaviye alternatif olarak gösterilmiştir. Bunlarla birlikte BTXin herhangi bir ağrı sendromundaki etkinliğinin desteklenmesi için doz-yanıt ilişkisini ve etkinlik derecesini analize eden çalışmaların yapılması gerekmektedir. BTXun çeşitli sendromlarda görülen ağrıyı azaltmadaki etki mekanizması duyu-sinir adaptasyonu ile bağlantılı olarak mast hücrelerinden, duyu-sinir dokularından ve endothelium kan damarlarından nöroefektörlerin salgılanmasını önlemesiyle açıklanmaktadır. Ancak ağrıyı azaltmadaki antienflamatuar etkisi konusu henüz açıklık kazanmamıştır. Bununla birlikte myofasiyal ağrı, post operatif ağrı, migren, trigeminal nevralji, TME disfonksiyon sendromu gibi enflamasyon içeren olguların tedavisinde BTXun olumlu sonuçlar vermesi antienflamatuar etkinin varlığı konusundaki düşünceleri destekler niteliktedir.(18,20,22,30,31)

Resim 5-6: Gummy smile vakasında laminat vener ve BTX uygulaması.

BTX Kontrendikasyonları

BTX aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

-uygulama alanında enfeksiyon,

-BTX’a hipersensitivitesi olan allerjen bünyeli hastalarda,

-hamilelik ve lohusalık,

-sistemik kas hastalıkları (myasthenia gravis)

-aminoglikozid türü antibiyotikler, tubokürarin tipi myorelaksanlar ve nöromüsküler transmisyon ilaçları kullanan hastalarda,

-antikoagülan tedavisindeki kan hastalıklarında

-dismorfofobi

-inflamatuar deri hastalıkları.

BTX uygulamalarında gebelik ve laktasyon döneminde kullanımı ile ilgili teratojen etkisi hakkında yeterli veri yoktur. Bu nedenle hamile ve emziren annelerde kontendikedir. Myasthenia gravis ve myopatiler gibi nöromüsküler sistem hastalıklarında mevcut laksiteleri arttırdığı için uygun değildir. Aminoglikozid antibiotikler ve Ca kanal blokerlerini potansiyalize eder. Bazı olgularda preparat içeriğine karşı hipersensitivite bildirilmiştir.(32) Dolayısı ile allerjen bünyelerde uygulama öncesi test yapılmalıdır.

Dikkat edilmesi gereken durumlar

– Bell felci (fasiyal paralizi), genellikle tek tafaflı olarak n.facialisin dış etkenlere bağlı olarak paralizisi sonucunda yüzün yarısında meydana gelen kas güçsüzlüğüdür. Sarkoyidoz gibi hastalıklarda çift taraflı ortaya çıkabilir. Etyolojisi kesin değildir.Yaygın olan teori n.facialisin belki de herpes gibi bir virüs enfeksiyonu nedeni ile şişip zarar görmesidir. Tipik belirtileri, ifadesiz bir yüz, felç olan tarafta hareketsizlik, sarkık komissura ve tükürük kontrolünün azalması, gözün kısmen kapanması ve gözyaşı sızamasıdır. Hastalıktan etkilenmemiş olan taraftaki adaleler oynatıldığında yüzde çarpılmalar meydana gelir.

– Dismorfofobi, psikiyatrik bir hastalık olup genellikle gizli kalan bir rahatsızlıktır. Dismofofobik kişilerin sıklıkla aşırı aynaya bakma veya farz edilen kusuru saklama girişimleri vardır. Kırışıklıklar, yara izleri, damar lekeleri, ten rengindeki solukluk veya kızarıklık, ödem, akne veya diğer lezyonlar, yüzde asimetri veya orantısızlık, saçın inceliği veya yüzdeki aşırı kıllanma gibi, yüz ve baştaki hayali veya abartılmış kusurları olduğunu düşünürler. Dismorfofobili hastaların hemen hemen tümü sosyal ve mesleki ortamlardan kaçınırlar. Hatta abartılmış kusurları nedeniyle alaya alınma endişeleri yüzünden evden çıkamaz hale gelirler. Genellikle diş hekimleri ile estetik cerrahlara çok sık giden bu kişilerin en çok kusur buldukları yerler saç, deri ve burun olarak saptanmıştır.

– Antikoagülan maddeler: Aspirin, E vitamini, ginko bilboa, St. Johns wort (binbirdelik out), omega-3 gibi antikoagülanların kullanımı enjeksiyon sonrası hemoraji ve ekimoz oluşumuna yol açmamak için 1-2 hafta once kesilmelidir.

Maksillofasiyal Bölgede BTX Komplikasyonları ve Advers Etkileri

Ptosis: bir organın anatomik yerinden daha aşağıya inmesi düşmesi (bu kelime üstgöz kapağının m.levator palpebrae superior paralizisi yüzünden yukarı kalkmasının adı gibi de kullanılır = palpebral ptosis). Frontal kasa hatalı uygulamaların komplikasyonları kaş pitozu, maske yüz, ağrı ve asimetrik kalkık kaştır.

Ektropion: göz büyütme enjeksiyonunda alt gözkapağının elastisitesi yeterli değilse BTX göllenmesine bağlı gözkapağının dışa dönmesi (ektropion) meydana gelebilir. Ayrıca lateral kantal çizgilere yapılan enjeksiyonlar sonrasında da görülebilir.

Diplopia: orbitaya BTX sızması sonucu çift görme (diplopia) meydana gelebilir. Orbital marjinin içine orbitaya penetrasyonda m.rectus lateralis paralizisi görülür.

Resistans: BTX uygulamalarının basit ve ağrısız bir yöntem olmasına karşın, 4 ayda bir enjeksiyonların yenilenmesi gerektiği, nadiren de olsa bazı hastalarda direnç gelişebildiği yüzün alt kısmında daha az iyileşme sağlandığı dezavantaj olarak bildirilmiştir. Tedavide yeterli yanıt alınamamasının en önemli nedenlerinin başında zamanla toksine karşı direnç gelişmesi düşünülmektedir. Toksine karşı gelişen direnç mekanizmasında genetik yatkınlığın dışında, toksinin ağır epitoplarına karşı gelişen antikorların rol aldığı düşünülmektedir. Servikal distoni ve spastisite gibi yüksek dozda BTX kullanılan olgularda direnç gelişimi daha sıktır. BTX-A ya direnç gelişen hastalarda BTX-F preparatları denenmektedir.

Disfaji: BTX kullanımında lokal yan etkilerden OMDli hastalarda disfaji olabileceği, ayrıca pruritis (morarma), kaslarda zayıflık ve baş dönmesi oluştuğunu saptanmıştır.

Pruritis: enjeksiyon sonrası hemoraji, ekimoz sonucu morarmalar görülebilir. Özellikle lateral kantus bölgesine yapılan enjeksiyonlarda ortaya çıkar. Korrugator enjeksiyonlarında a.throchlearis hemarojilerine sebep olunabilir.

Kronik orofasiyal ağrı sendromu tedavisinde kullanılan BTX uygulanan hastalarda bir hafta süresince geçici gülme zorluğu saptanmıştır. Konuşma ve yutkunma zorluğu gibi geçici lokal yan etkilerin varlığı suprahiyoid ve dile yakın kaslarda enjeksiyon uygulaması sonucu elde edilmiştir. Perioral bölgede dudak impotansı ve tükürük kontrolünün zayıflaması meydana gelebilir.

Dozaj

BTX derin dondurucuda -5ºCde, buzdolabında 2-8ºCde dilüe edilmeden 6 ay saklanabilir. Liofilize BTX preparatlarının kullanmadan önce serum fizyolojik ile dilüe edilmesi gereklidir. Dilüsyonun, flakonu sallamadan hafifçe karıştırarak ve köpük oluşturulmadan yapılması önerilmekte, aksi halde çok narin olan toksinin inaktivasyonu gerçekleşebilmektedir. Ayrıca preparat çekilmiş enjektörü ısıdan korumak, iğne keskinliğini azaltmamak için sık enjektör değiştirmek gereklidir. Dilüe edilmiş flakonlar sadece 2-8ºC aralığında buzdolabında saklanabilirler, derin dondurucuda donar ise kristalize olacağından kullanılamaz hale gelir. BTX dondurucudan veya buz dolabından çıktıktan 4-8 saat içinde kullanılması önerilmekle birlikte, dilüe edilmiş preparatın soğuk ortamda etkinliğini 6 haftaya kadar koruduğunu gösteren yayınlar da mevcuttur. Tedaviye başlarken direnç gelişimini önlemek amacıyla mümkün olan en düşük doz seçilmelidir. Enjeksiyonların arası en az 3 ay olması ve 3 aydan kısa süren ilave enjeksiyonlardan kaçınılması gereklidir. BTX-A preparatları markasına göre 500, 150, 125, 100 ve 50U’lik flakonlarda bulunmaktadır. Dolayısı ile dilüsyon oranları ve markaya göre ünite birimlerde, kullanılan enjektöre göre dizyem birimlerde farklılık olmaktadır. Hesaplamaların bu kriterler göz önünde tutularak yapılması gereklidir. Enjeksiyon öncesi 10U/0.1 ml (100U/1ml, Botox için; eşdeğeri 500U/1ml Dysport) ya da 5U/0.1 ml (50U/1ml, Vistabel için; eşdeğeri 100U/2ml Botox ya da 500U/2ml Dysport) olmak üzere steril serum fizyolojik ile dilüe edilmesi önerilmektedir. Serum fizyolojik ile dilüsyonda yüz bölgesinde gereksiz şişkinlik yaratmamak için daha konsantre olan 1ml serum ile dilüsyon, geniş kaslarda ise daha yaygın uygulama için 2ml serum fizyolojik ile dilüsyon tercih edilmektedir. Enjeksiyon öncesi kullanılan enjektörün 1 dizyem ünitelik solusyonunun kaç U BTX preparatına denk geldiği saptanmalıdır. Pratik bir örnekleme için en sık kullanılan BTX-A preparatlarından flakonu 100U olan Botox ile flakonu 500U olan Dysport’u aynı miktarda 1ml serum fizyolojik ile dilüe ettiğimizde tüberkülin enjektörün 1 dizyemi 1U Botox’a ve 5U Dysport’a eşdeğer olacaktır. Diğer bir anlatımla noktasal enjeksiyonda 1ml dilüe efektif BTX uygulama dozu 5 dizyem ise Botox preparatı ile 5U, Dysport ile 25U doz verilir. Özetle kullanılan preparata, dilüsyona ve enjektöre göre dozaj ayarlaması hesaplanmalıdır. Yetersiz doz, kasın yüzey genişliği, hastanın yaşı, uygulanan teknik, doğru kas seçimi yapılmaması ve kullanım sırasında soğuk zincire uyulmaması BTX başarısını etkiler. BTX-B serotipi, ABDde Neuroblok, aynı preparat Avrupada da Myoblok adı altında piyasada bulunmaktadır. BTX-A ya dirençli vakalarda BTX-F serotipinin kullanılması için deneysel ve klinik çalışmalar yapılmakta, ancak halen F serotipi preparatı ticari olarak mevcut değildir.

Ticari Preparatlar

Botox: üreticisi Allergan Inc, Irvine, California, ABD’dir. 100IU flakonlarda pazarlanır. Pazardaki ilk BTX-A tipi ticari ürün olmanın avantajı ile hakkında bir çok literatür bulunmaktadır. Raf ömrü 3 yıldır. Üreticisi 1ml veya 2.5ml dilüsyonları önermektedir. Prospektüse göre maksimum etki için dilusyondan sonra 4 saat içinde tüketilmelidir. Dilüe form 2-8ºCde 24 saat buzdolabında saklanabilir. Botox ilk 3ay için toplam 400 MU dan fazla kullanılmamalıdır. MU olarak, 20 ünite Botox ;100 ünite Dysporta eşdeğerdir.

Vistabel: Botox’u üreten Allergan tarafından, Botox’un yarı flakon hacminde 50U olarak piyasaya sürülmüştür. Daha az ilaç gereken tedaviler için düşünülmüştür.

Dysport: Ipsen Ltd. (Slough, İngiltere) tarafından üretilmektedir. 500U’lik flakonlarda satılmaktadır. Botox’a göre BTX-A tipi toksini daha saf olup ısıya karşı daha dayanıklıdır ve bu nedenle bozulma riski daha düşüktür.

Azzalure: Ipsen’in daha düşük doz gerektiren tedaviler için 125U’luk flakonda ürettiği BTX-A preparatıdır.

Xeomin: Merz Pharmaceuticals (Frankfurt am Main, Almanya) tarafından üretilmektedir. Piyasada 150U’luk flakonlar halinde bulunmaktadır. Halen mevcut en saf BTX-A preparatıdır.

Neuronox: Medy-Tox (Seul, Kore) tarafından dış pazarlar için üretilelip, Pacific Pharmaceuticals (Kore) üretici ismi ile pazarlanmaktadır. Kısaltılmış ismi KbtxA’dır. Kore iç pazarında Meditoxin adı ile yer alır. 100U’lik flakonlarda bulunur. Botox ile karşılaştırmalı çalışmaları vardır.

Prosigne: Lanzhou Biological Products Institute (Çin) tarafından üretilen BTX-A preparatıdır. Hindistanda CBTX-A adı ile pazarlanmaktadır. Botox kıyaslamalı araştırmalarda denenmiştir.

Myobloc: Solstice Neurosciences, Inc. (ABD) üretici firmasıdır. 2000 yılında servikal distoni için FDA onayı alan BTX-B (rimabotulinumtoxinB) tipi preparattır. Avrupa’da Neurobloc markası altında satılmaktadır. 5000U flakonda hazırlanmıştır.

Dental BTX Endikasyonları ve Baş-Boyun Anatomisinde Uygulama Noktaları

Bruksizm, Hipertrofi ve Distoniler (m.masseter, m.temporalis, m.pterygoideus medialis, m.pterygoideus lateralis, m.lingualis)

Massetere BTX enjeksiyonları öncesinde hastaya çene sıktırılarak kasın ön ve arka sınırları saptanır, bazal mandibulanın yaklaşık 1cm üzerinde yatay bir hatta ön, orta, arka noktalara, orta noktanın da 1cm yukarısındaki noktaya 8mm derinlikte enjeksiyon yapılır (ör: her noktaya 5-10U 1ml dilüe Botox veya 20-40U Dysport). Temporal kas enjeksiyon öncesinde ağız sıktırılarak aktive edilip anterior hattı belirlenir. Bu hattın 1cm distalinde alnın 1/3 orta bölgesini oluşturan yatay bandın alt ve üst sınırlarına ortadan geçen temporal artere dikkat edilerek birer enjeksiyon (5-10U Botox; 20-40U Dysport) yapılır. Enjeksiyon derinliği 8mm, açısı 90 derece olmalıdır. Medial pterigoid kas için angulus mandibulae’nin posteromedial kısmından yatay düzleme 45 açı ile 13mm derinlikte enjeksiyon yapılır (20-40U Dysport). İleri bruksizm vakalarında masseter ve temporal enjeksiyonlar yeterli gelmezse uygulanabilir. Lateral pterygoid kasa sadece ileri bruksizm vakalarında, masseter ve temporal ve medial pterigoide enjeksiyonlar yeterli gelmez ise BTX düşünülmelidir. Frankfurt düzlemi (alatragal hat) üzerinde tragusun yaklaşık 3cm anterioruna 13mm enjektör ile BTX verilir (20-40U Dysport). Lingual kasa dil köküne doğru, dil el ile dışarı ve yana çekilerek, çift taraflı 8mm enjeksiyon yapılır (10-20U Dysport). Lingual artere dikkat edilmelidir.(33-37)

Makalenin devamında dozajlarda pratiklik açısından Dysport üniteler bildirilmiştir.

Nasolabial Bölge İndirme "Gülüş Tasarımı" Gummy Smile Design (m.levator labii superioris alaque nasi, m.depressor septi nasi)

Burun-dudak arası bölgenin paralizisi ile üst dudağın aşağı sarkarak dişetlerini maskelemesiyle gummy smile’ın kompensasyonu hedeflenir. Spina nasalis anterior’a 8mm derinlikte 45 açı ile; ala nasi 4mm lateraline çift taraflı olarak4mm derinlikte 90 açı ile enjeksiyonlar yapılır (5-10U). Dr.B.Khanna’nın yaptığı çalışmaya göre bu yöntemle 5U’luk dozda 3.6mm ve 10U’luk dozda 6.4mm dudak örtmesi elde edilir (resim 5-6).(26)

Perioral Bölge ve Nasolabial Kırışıklıklar "Tiryaki Kırışıklıkları" Smoker Lines (m.orbicularis oris)

Dudaklar çevresindeki kırışıklıkların m.orbicularis oris’in paralizi ile giderilmesi hedeflenir. Uygulama öncesinde fonksiyon yaptırılarak seniliteye bağlı kırışıklıklar ile ayırıcı tanı konur. Nasolabial bölgenin yarısını üç eşit parçaya ayıracak şekilde 2şer noktaya çift taraflı olarak 4mm derrinlikte enjeksiyon yapılır (her noktaya 2.5U). Komissuralar, dudak bordürü (Vermillion hattı) ve filtrum enjeksiyon harici tutulur. Alt dudakta Vermillion hattının 4mm dışında orta hat ve burun kanatlarının izdüşümüne çift taraflı 4mm derinlikte toplam 3 noktaya 2-4U yapılır.

"Mona Lisa" Marrionette Lines (m.depressor anguli oris)

Normalde insanların 65’i zigomatik kasların kasılması ile Mona Lisa gülüşüne sahiptirler. Bunun olmadığı vakalarda depresör kasın (m.depressor anguli oris) paralizisi ile komissuraların yukarı kaldırılıp gülümseme etkisinin güçlendirilmesi hedeflenir. Frontalden bakıldığında burun kanatlarının dışına tanjant geçen eğik düzlem ile bazal mandibulanın dış yüzüne tanjant eğimli düzlemlerin kesiştiği noktanın 1cm üzerine enjeksiyon yapılır (5U). Noktaların sinetrik olması çok önemlidir.

"Kiraz Dudak" (m.depressor labii inferioris)

Alt dudağın dolgun gözükmesi istenilen olgularda dudağı deprese eden kasın (m.depressor labii inferioris) paralizisi hedeflenir. Alt dudak-çene ucu arası mesafe ile orta hat-komissura arası mesafelerin orta noktalarına çift taraflı olarak 4mm derinlikte 90 açı ile 5U enjekte edilir. Alt dudak "de, a ve o" seslerine yardımcı olduğu için yüksek dozdan kaçınılmalıdır.

Mental Kırışıklık "Portakal Kabuğu" (m.mentalis)

Mental kas aktive olduğunda ortaya çıkan portakal kabuğu kırışıklıklarının giderilmesi hedeflenir. Orta hat üzerinde tuberositas mentale’ye 8mm derinlikte 90 açı ile enjeksiyon yapılır (20U).

Ortognatik Cerrahi (m. geniohyoideus)

Çene altında semfiz bölgesinin arkasında platizma palpe edilip mandibula hissedildikten sonra fovea digastricaya dışardan yer düzlemine 90 açı ile 8mm derinlikte enjekte edilir (20-40U).

Frey Sendromu (parotis bölgesi)

Yanakta ve ensede terleyen bölgelere iyotlu çözelti sürülüp kuruması beklenir, toz nişasta serpilerek 3-5dk renklenmesi beklenir. Mavi-siyah renge dönüşen terleyen bölgeler makyaj kalemi ile daire içine alınıp boyalı alanı alkolle silinir. Daire içersinde birbirine 1-2cm mesafede 7-25 adet nokta belirlenerek 2-3mm derinlikte enjeksiyon yapılır (toplam doz 80-160U). Mimik kasların etkilenmemesi için masseterin anterioruna enjeksiyondan kaçınılmalıdır.

Sonuç

Botulinum toksinlerinin tıbbın diğer dallarında olduğu gibi dişhekimliğinde kullanımı da 2000li yıllar itibarı ile rutine girme yolundadır. BTXun terapötik olumlu etkileri konvansiyonel tedavileri destekleyici nitelikte olması veya yeni alternatifler sunması bakımından ilgi çekicidir. Bu etkin tedavi metodu ile ilgili dental alanda yapılan araştırmalardaki artış konuya dişhekimlerinin de ilgisinin arttığının bir göstergesidir.

Kaynaklar

1) Frank J. Erbguth (2004). "Historical notes on botulism, Clostridium botulinum, botulinum toxin, and the idea of the therapeutic use of the toxin". Movement Disorders (Movement Disorder Society (Wiley)) 19 (S8): S2S6.

2) Scott AB. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1980 Jan-Feb;17(1):21-5

3) Scott AB. Botulinum toxin injection of eye muscles to correct strabismus. Trans Am Ophtalmol Soc, 1981: 79: 734-370. 421.

4) Flynn TC, Carruthers A, Carruthers J.Surgical pearl: the use of the Ultra-Fine II short needle 0.3-cc insulin syringe for botulinum toxin injections. J Am Acad Dermatol. 2002 Jun;46(6):931-3.

5) Carruthers A, Carruthers J, Cohen J. A prospective, double-blind, randomized, parallel- group, dose-ranging study of botulinum toxin type a in female subjects with horizontal forehead rhytides. Dermatol Surg. 2003 May;29(5):461-7.

6) Carruthers J, Carruthers A. Aesthetic botulinum A toxin in the mid and lower face and neck. Dermatol Surg. 2003 May;29(5):468-76.

7)Carruthers J, Carruthers A. Botulinum toxin in facial rejuvenation: an update. Dermatol Clin. 2009 Oct;27(4):417-25.

8) Tsui JKC, Eisen A, Stoeddl AJ, CalneS. Double bind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet, 1986: 2: 245-247.

9) Munchau A, Bhatia KP. Uses of botulinum toxin injection in medicine today. Clinical review. British Medical Journal, 2000:320:161-165.

10) Cichon JV, McCaffrey TV, Litchy WJ, Knops JL. The effect of botulinum toxin type A injection on compound muscle action potential in an in vivo rat model. Laryngoscope, 1995: 105: 144-148.

11) Brin MF, Blitzer A, Steward C. Laryengeal dystonia (spasmodic dysfonia): observations of 901 patients and treatment with botilinum toxin In: Fahn S, Marsden CD, DeLong DL. Advanges in neurology. Dystonia. Philadelphia: Lippincot , Raven, 1998: 237-252.

12) Jitpimolmard S, TiamkaoS, Laopaiboon M. Long term results of botulinum toxin type A (Dysport) in the treatment of hemifacial spasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998: 64: 751-757.

13) Guarda-Nardini L, Manfredini D, Salamone M, Salmaso L, Tonello S, Ferronato G.Efficacy of botulinum toxin in treating myofascial pain in bruxers: a controlled placebo pilot study. Cranio. 2008 Apr;26(2):126-35.

14) Arıncı A, Güven E, Yazar M, Başaran K, Keklik B.Effect of injection of botulinum toxin on lateral pterygoid muscle used together with the arthroscopy in patients with anterior disk displacement of the temporomandibular joint. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2009 May-Jun;19(3):122-9.

15) Kreyden OP, Scheidegger EP.Anatomy of the sweat glands, pharmacology of botulinum toxin, and distinctive syndromes associated with hyperhidrosis. Clin Dermatol. 2004 Jan-Feb;22(1):40-4. Review.

16) Brin MF.Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity, and immunology. Muscle Nerve Suppl. 1997;6:S146-68. Review.

17) Majid OW. Clinical use of botulinum toxins in oral and maxillofacial surgery. Int J Oral Maxillofac Surg. 2009 Dec 1.

18) Gadhia K, Walmsley D. The therapeutic use of botulinum toxin in cervical and maxillofacial conditions. Evid Based Dent. 2009;10(2):53.

19) Peretta R, Melison M, Meneghello R, Comelli D, Guarda L, Galzignato PF, Concheri G, Ferronato G. Unilateral masseter muscle hypertrophy: morphofunctional analysis of the relapse after treatment with botulinum toxin. Cranio. 2009 Jul;27(3):200-10.

20) Ozturk E, Mutlu H, Sonmez G, Sildiroglu HO, Basekim CC, Kizilkaya E. Unilateral temporalis muscle hypertrophy with contralateral masseteric hypertrophy. Dentomaxillofac Radiol. 2007 Jul;36(5):296-7.

21) de Bree R, van der Waal I, Leemans CR. Management of Frey syndrome. Head Neck. 2007 Aug;29(8):773-8.

22) Michelotti A, Silva R, Paduano S, Cimino R, Farella M. Oromandibular dystonia and hormonal factors: twelve years follow-up of a case report. J Oral Rehabil. 2009 Dec;36(12):916-21. Epub 2009 Oct 14.

23) Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A in patients with oromandibular dystonia: long-term follow-up. Neurology. 1999 Dec 10;53(9):2102-7.

24) Freund B, Schwartz M, Symington JM. Botulinum toxin: new treatment for temporomandibular disorders. Br J Oral and Maxillofacial Surgery, 2000: 38: 466-47.

25) Freund BJ, Schwartz M. Intramuscular injections of botulinum toxin as an adjunct to arthrocentesis of the temporomandibular joint: preliminary observations. British Journal of Oral and Maxillofac Surg, 2003:41:351-352.

26) Khanna B. Lip stabilization with botulinum toxin. Aesthetic Dentistry Today. 2007:3:54-59.

27) Hwang WS, Hur MS, Hu KS, Song WC, Koh KS, Baik HS, Kim ST, Kim HJ, Lee KJ.Surface anatomy of the lip elevator muscles for the treatment of gummy smile using botulinum toxin. Angle Orthod. 2009 Jan;79(1):70-7.

28)Polo M.Botulinum toxin type A (Botox) for the neuromuscular correction of excessive gingival display on smiling (gummy smile). Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2008 Feb;133(2):195-203.

29) Lowe NJ, Yamauchi P.Cosmetic uses of botulinum toxins for lower aspects of the face and neck. Clin Dermatol. 2004 Jan-Feb;22(1):18-22.

30) Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D.Botulinum toxin type A induces direct analgesic effects in chronic neuropathic pain. Ann Neurol. 2008 Sep;64(3):274-83. Erratum in: Ann Neurol. 2009 Mar;65(3):359.

31) Borodic GE, Acquadro M, Johnson EA. Botulinum toxin therapy for pain and inflammatory disorders: mechanisms and therapeutic effects. Expert Opin Investig Drugs. 2001 Aug;10(8):1531-44. Review.

32) Brueggemann N, Doegnitz L, Harms L, Moser A, Hagenah JM.

Skin reactions after intramuscular injection of Botulinum toxin A: a rare side effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Feb;79(2):231-2.

33) Lee SJ, McCall WD Jr, Kim YK, Chung SC, Chung JW.

Effect of Botulinum Toxin Injection on Nocturnal Bruxism: A Randomized Controlled Trial. Am J Phys Med Rehabil. 2009 Oct 21.

34) Kim KS, Byun YS, Kim YJ, Kim ST.Muscle Weakness After Repeated Injection of Botulinum Toxin Type A Evaluated According to Bite Force Measurement of Human Masseter Muscle. Dermatol Surg. 2009 Sep 8.

35) Tartaro G, Rauso R, Santagata M, Santillo V, Itro A. Lower facial contouring with botulinum toxin type A. J Craniofac Surg. 2008 Nov;19(6):1613-7.

36) Liew S, Dart A. Nonsurgical reshaping of the lower face. Aesthet Surg J. 2008 May-Jun;28(3):251-7.

37) Kurtoglu C, Gur OH, Kurkcu M, Sertdemir Y, Guler-Uysal F, Uysal H. Effect of botulinum toxin-A in myofascial pain patients with or without functional disc displacement. J Oral Maxillofac Surg. 2008 Aug;66(8):1644-51.

Doç. Dr. Tosun Tosun

Serbest Dişhekimi