Oral cerrahiyi komplike hale getiren antikoagülan farmakoterapi

Günümüz dişhekimliğinde tedavinin planlanma aşamasında dikkat edilmesi gereken en önemli safha hastaların sistemik nedenlerle kullanmak zorunda oldukları ilaçların yapılacak tedaviye göre modifiye edilmesi ya da geçici olarak durdurulması gereksinimidir.

Bir dişhekimin ilk görevi hastasının kullandığı ilaçların hasta üzerindeki fizyolojik ve psikolojik etkilerini bilmek ve buna göre doğru tedavi planlamasını yapmaktır. İşlemden önce alınacak tedbirler intraoperatif ve postoperatif evrelerde hasta ve hekimi rahatlatacaktır. Planlama aşamasında laboratuar testleri ve  konsültasyon istemi ihmal edilmemeli ve sonuçlar mutlaka hastanın dosyasında bulundurulmalıdır. Bu aşama medikal ve hukuksal açıdan önemlidir.

Cerrahi işlemleri komplike hale getiren ilaç kullanımlarından kliniğimizde en sık karşılaştığımız grup antikoagülanlardır. Oral cerrahi işlemin başarısı için hekim bu ilaçların öncelikle özelliklerini tam olarak bilmeli ve gerekli intraoperatif ve postoperatif önlemleri almalıdır.

Antikoagülan ilaç kulanımı

Antikoagülan ilaçların başlıca kullanım alanı, pıhtı oluşumunu veya venöz damarlarda önceden var olan pıhtının büyümesini önlemektir. Bu pıhtı trombositler ve eritrositlerle dolu bir fibrin ağından oluşur. Kan akış hızının yüksek olduğu arterlerde gelişen pıhtılar ise çok az miktarda fibrin ve bol miktarda trombositten oluşmaktadırlar. Bu nedenle arterlerdeki pıhtıların oluşumunun önlenmesinde antikoagülanların rolü daha azdır.

Antikoagülasyon tedavisi uygulanan hastalıklar;

                                                   -protetik kalp kapağı taşıyan hastalar

                                                   -kronik atrial fibrilasyon olguları

                                                   -hiperkoagülasyon olguları

                                                   -venöz ve arteriel tromboembolizm

                                                   -serebrovasküler hastalıklar

Kalp kapağı protezi taşıyan olgularda pıhtıların ve ven trombozlarının önlenmesinde sıklıkla oral antikogülan ilaçlar kullanılırken, arteriel tıkanma olgularında daha çok antitrombositer

ilaçlar kullanılırlar. Tromboemboli riski, protetik kalp kapağı taşıyan hastalarda yüksektir ve kapağın lokalizasyonu ve replasmanın tipine göre riskin derecesinde değişiklikler gözlenir. Takılmış  mitral kapak protezi taşıyan hastalarda risk aort kapak protezi takılmış hastalara oranla daha yüksektir. Atriyal fibrilasyon hastalarında tromboembolizm riski, hastanın sahip olduğu tromboembolik risk faktörleriyle birlikte artış gösterir. Bu faktörler ;

-hastanın ileri yaşı (>75 )

– hipertansiyon,

-diabetus mellitus,

-sol ventriküler disfonksiyon olarak sıralanabilir.

   Atriyal fibrilasyon ve geçirilmiş felç ya da kısa süreli iskemik atak hikayesi bulunan hastalarda tromboembolizm riski yüksektir (%12-%15 yılda). Atriyal fibrilasyonu olan ancak diğer risk faktörlerinin bulunmadığı hastalarda ise risk oranı daha düşüktür (<1% yılda)

Antikoagülasyon amacıyla en sık kullanılan ilaçlar heparin ve kümarin türevleridirler;

*heparin

*warfarin

*Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar (asetil salisilik asit)

Heparin: Sülfatlanmış polisakkarit karışımıdır. 20 yılı aşkın bir süredir yüksek dozlarda derin ven trombozunun tedavisinde, düşük dozlarda ise profilakside kullanılmaktadır. Gerçek bir antikoagülan değildir. Heparin sülfat , trombin inhibisyonuna neden olan antitrombin III ile birleşip onu stabilize ederek etkisini gösterir. Plazma antitrombin III gerçek antikoagülandır, trombin ve faktör Xa’nın etkisini ortadan kaldırır. Trombin fibrinin oluşabilmesi için gereklidir ve trombositler için potansiyel aktivatördür. İki farklı uygulama şekli vardır;

   Standart heparin uygulaması fraksiyonsuz 12 000-16 000 Dalton molekül ağırlıklı heterojen polisakkarit zincirlerinin karışımıdır. Faktör Xa ve trombini eşit olarak etkiler. Kanama zamanını değiştirmez, pıhtılaşma zamanını uzatır. Yarılanma ömrü 1-2 saattir ve çoğunlukla hemodializ hastalarında kullanılır. İşlemden 2 saat önce subkütan olarak 5000 İÜ olarak uygulanır.

-Calciparine (Sanofi-Doğu) 5000 İÜ

-Liquemine (Roche) 25000 İÜ

   Derin ven trombozlarının önlenmesi ve tedavisinde düşük moleküler ağırlıklı heparin  kullanımı daha az kanama riskine sahip olmasından dolayı  günümüzde daha sıklıkla tercih edilmektedir. Düşük moleküler ağırlıklı heparin  fraksiyona uğramış 4000-6000 dalton molekül ağırlıklı faktör Xa’yı trombine oranla daha fazla etkileyen bir üründür. Uzun yarılanma ömürleri ve preparatın evde günde bir defalık uygulanmasının yeterli oluşu bu grubu ideal kılar.

-Enoksaparin (Clexane)**

-Ardeparin (Normiflo)

-Dalteparin (Fragmin amp., Pharmacia&Upjohn)

-Nadroparin (Fraxiparine)

-Reviparine (Clivarin)

-Tinzaparin (Innohep)

   Heparin kullanan hastalarda fonksiyonel test PTT’dir. Normal değeri 27-36 saniyedir, medikasyon altındaki hastalarda bu değer 60-100 sn’ye kadar çıkabilmektedir. Uzun süreli kullanımı trombositopeniye neden olabilir. Heparinle tedavi sırasında pıhtılaşma zamanının normalin üç katı kadar uzaması optimal tedavi sınırını oluşturur. Normal pıhtılaşma zamanı 4-7 dakika iken heparin terapisinde bu süre 15-25 dakikayı aşmamalıdır. Plesantayı aşamadığı ve süte geçmediği için gebe ve emzikli kadınlarda tercih edilir.

   Yüksek tromboembolism riski nedeniyle warfarin kullanan hastaların cerrahi tedavi planmalarında antikoagülan tedavisinin kestirilmesi mümkün değildir. Bu gibi durumlarda hasta hospitalize edilerek warfarin 3 gün kesilip heparin ile tedaviye devam edilir. Heparinin yarılanma ömrü kısa olduğu için cerrahiden 4-6 saat önce kesilip daha sonra tekrar başlanabilir. Akut postoperatif süreç sonunda tekrar warfarin tedavisine geri dönülür ve hastanın PT değeri takip edilerek heparin desteğinin kesileceği  zaman belirlenir. Heparinin etkisi kontrol edilemeyen akut kanama durumlarında protamin veya taze dondurulmuş plazma ile hızlı ve kolay bir şekilde ortadan kaldırılabilir.

Warfarin: wafarin sodyum (kümarin), vitamin K’ya bağlı koagülasyon proteinlerinin ( faktör VII,IX X ve protrombin) biyosentezlerinin inhibisyonunu sağlayarak koagülasyon sürecini etkiler. Protetik kalp kapağı takılmış hastalarda ve tekrarlayan myokard enfarktüsü hikayesine sahip hastalarda yüksek dozda, venöz trombozların tedavisinde ise düşük dozlarda kullanılan bir preparattır. Warfarin bu faktörlerin oluşumları aşamasında etkilidir, önceden kanda bulunan faktörleri etkilemez. Bu nedenle ilacın kullanımına başlanıldıktan sonra kanda bulunan daha önce oluşmuş faktörlerin eliminasyonu gerçekleşene kadar ilaç etkisini göstermez. Klinik etkileri genellikle 2-3 gün sonra görülür ve etkisi ilacın kesilmesinden 2 hafta sonrasına kadar devam eder. Günlük doz olarak 2.5-7.5 mg hedeflenen antikoagülan etkiyi yaratmaktadır.

-Coumadin ( Eczacıbaşı)

-Orfarin ( Drogsan)

Warfarin kullanan hastalarda fonksiyonel test olarak Protrombin zamanı (PT) kullanılır. Protrombin zamanı (PT) daha spesifik olarak faktör VII eksikliğine duyarlıdır. PT , hastanın plazmasına bir tromboplastin reaktifi ilave edildikten sonra pıhtılaşma gerçekleşene kadar geçen süre olarak tanımlanır.

   PT testinde kullanılan tromboplastin reaktifleri değişik oranlarda duyarlılığa sahip oldukları için PT değerinin saniye, oran ve yüzde aktivite cinsinden verilmesi büyük farklılıklara neden olabilmektedir. Bu nedenle  Dünya Sağlık Örgütü (World Health Organization ,WHO) ve Uluslarası Tromboz ve Hemostaz  Komisyonu (the International Committee on Thrombosis and Hemotasis) tarafından kan koagülasyon testlerinin sonuçlarının uluslar arası duyarlılık indeksine uygun biçimde bildirilmesine olanak sağlayan bir sistem geliştirilmiş ve bu sistem International Normalized Ratio (INR) olarak isimlendirilmiştir.  ISI (International Sensitivity Index) kullanılan tromboplastin reaktifi ile elde edilen PT’nin referans  tromboplastin reaktifi ile ölçülen PT’ye oranı ile belirlenir. Antikogülasyon uygulanan hastalarda INR değerinin 2.0 ila 4.0 değerleri arasında seyretmesi hedeflenir. Güvenli cerrahi operasyon için kesin bir sınır bildirilmemiştir. American Dental Association (ADA) bu oranı 2.0’ın altı olarak açıklamıştır. Genel bir uygulama olarak warfarin kullanımının operasyon öncesi 3-5 gün kesilmesi opere edilebilir INR değerine ulaşılması için yeterli olmaktadır. Ancak yüksek tromboembolism riskindeki hastalar için böyle bir durum söz konusu olamayacağı için hastanın bu dönemde hospitalize edilmesi ve heparin gibi kısa etkili bir antikoagülan kullanılması uygun olacaktır.

INR = ( PT Hasta / PT Kontrol ) ISI

 Warfarin kullanan hastalara klinik yaklaşımda dikkat edilmesi gereken diğer bir hususta warfarinin diğer kullanılan ilaçlarla etkileşimleridir. Bazı ilaçlar warfarinin etkisini azaltabilmekte veya artırabilmektedir. Warfarin tedavisi altındaki hastalarda bu tür ilaçların başlanması veya kesilmesi dönemlerinde INR düzeylerinin yakından izlenmesi gerekmektedir. İlaç etkileşimlerinde en sık karşılaştığımız örnek kısa süreli antibiyotik kullanımıdır. Antibiyotik kullanılması gerektiğinde hasta ya yakın takibe alınmalı veya warfarinle etkileşime girmeyen bir antibiyotik tercih edilmelidir. Antibiyotikler dışında hastaların sık kullandığı nonsteroid antienflamatuar ilaçlar ki özellikle asetilsalisilik asit türevleri warfarinin etkisini arttırmaları açısından önemlidirler.

Hastanın uygulamış olduğu diyetinde warfarin tedavisi üzerine etkili olduğu unutulmamalıdır. Yüksek miktarda K vitamininin diyetle alınımı warfarinin etkisini azaltmaktadır. Ayrıca warfarin tedavisi alan hastaların alkolden uzak durmaları ve kafein içeren gıdaları ( kahve, çay, kola ve çikolata ) azaltmaları önerilmektedir.

Warfarinin etkisini arttıran ilaçlar

–  Allopurinol

–  Alkol

–  Amiodaron

–  Anabolik steroidler

–  Antifungal ilaçlar

–  Aspirin

–  Danazol

–  Fenilbutazon

–  Fluvoksamin

–  Heparin

–  HMG CoA redüktaz inhibitörleri

–  İzoniazid

–  Ketoprofen

–  Kinidin

–  Klofibrik asit

–  Kloramfenikol

–  Merkaptopurin

–  Metotreksat

–  Metranidazol

–  Nalidiksik asit

–  Naproksen

–  Oksifen butazon

–  Parasetamol Penisilinler

–  Propafenon

–  Sefalosporin grubu antibiyotikler

–  Siklofosfamid

–  Simetidin

–  Sulfinpirazon

–  Tamoksifen

–  Tiklopidin

–  Tiroksin

–  Trimetoprim-sulfametoksizal

  Warfarinin etkisini azaltan ilaçlar

–  Antihistaminikler

–  Barbitüratlar

–  F enitoin

–  Glutetimid

–  K vitamini

–  Karbamazepin

–  Oral kontraseptifler

–  Kortikosteroidler

–  Rifampin

Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar: Antipiretik ve antienflamatuar özellik gösteren büyük çoğunluğu zayıf organik asit olan ilaçlardır. Asetil salisilik  asit bu grupta standart ilaçtır. Siklooksijenaz (COX) asetillenmesi ile tromboksan A2 formasyonunu inhibe ederler. Tromboksan A2 trombositlerin aktivasyonunda önemlidir. Asetilsalisilik asit varlığında tromboksan A2’nin inhibisyonu irreversible olarak gerçekleşir. Bir trombositin ömrü yaklaşık olarak 10 gündür ayrıca nukleus içermedikleri ve yeni enzim sentezinde bulunamadıkları için ilave tromboksan A2 üretemezler. Bu nedenle  nonsteroid antienflamatuarilaçlar zayıf antitrombotik ajanlardır. Bir başka grup adenozin difosfat inhibitörleridir. Trombosit agregasyonunu etkilerler. Yeni çıkan bir grupları ise fibrinojen reseptör inhibitörleridir.

-Ticlopidine (Ticlid tablet, Sanofi-Doğu)

-Clopidogrel (Plavix tablet, Sanofi-Doğu)

-Trofiban (Aggrastat flakon)

Asetilsalisilik asit kullanan hastalarda, ilaç alımı kesilse bile etkilenmemiş trombositler dolaşıma katılana kadar, trombosit fonksiyonu değişmiştir. Diğer  nonsteroid antienflamatuar ilaçlar ise trombosit fonksiyonunu 12 ila 14 saat arasında etkilerler. Trombosit fonksiyonu Ivy kanama zamanına bakılarak test edilir. Normal bir kanama zamanı 3-8 dakikadır. Acil olmayan durumlarda dolaşıma yeterli sayıda yeni trombositin katılması için beklemek gereken  süre  yaklaşık olarak üç gündür. Hayati tehtid yaratabilecek büyük kanamaların oluşabileceği cerrahi planlanıyorsa ilaç doktor konsültasyonu ile yedi gün önceden kesilmelidir ve ilaca tekrar başlama zamanı hastanın hekimi tarafından bildirilmelidir.

Clopidogrel (plavix) benzer şekilde damar içi tromboz oluşumunu engellemek amacıyla kullanılan, adenozin difosfat P2Y₁₂  reseptör antagonistidir. Aspirin ile kombine kulanımları da söz konusudur. Plavix stabil olmayan angina varlığında myokard enfarktüs gelişme riskini %18 oranında, koroner stent trombozu ve tekrarlayan kriz riskini % 30 oranında düşürmektedir. Bununla beraber yapılan çalışmalarda ilacın spontan kanama riskini % 38 oranında arttırdığı bildirilmiştir. İlacın kullanımına başlanılmasından 3-7 gün içinde, kanama zamanı normal değerinin 1,5-3 katına çıkmaktadır. Dolaşıma yeterli miktarda yeni trombositin katılmasıyla koagülasyon ilacın kesilmesinden yedi gün sonra normale döner. Literatürde oral cerrahi işlemlerde ilacın kullanımına bağlı ciddi hemoraji ile karşılaşılan olgu bildirilmemesine karşın, plavixe bağlı oluşabilecek potansiyel riskler akıldan çıkartılmamalıdır.

Asetil salisilik asit terapisinin kanama zamanını arttırdığı ve cerrahi sırasında komplikasyona neden olabileceği yapılan çalışmalarda bildirilmiştir. Ancak aksini gösteren çalışmalarda mevcuttur. Basit diş çekimlerinden bir gün önce alınan asetil salisilik asitin çekim esnasındaki kanama miktarında bir artışa neden olmadığı fakat Ivy kanama zamanını uzattığı bildirilmiştir. Ayrıca karaciğer veya böbrek rahatsızlıklarında alkol ve antikoagülan ilaç kullanımında nonsteroid antienflamatuar ilaçların ve aspirinin ciddi kanamalara yol açabileceği bildirilmiştir.

Sürekli antikoagülan kullanımında potansiyel kanama riski

Antikoagülan kullanan hastalarda tromboembolizm gelişme ihtimali açısından  yüksek orta ve düşük risk gruplarına ayrılırlar. Yüksek ve orta risk grubu hastalarda antikogülasyon tedavisine aynen devam edilmesi gerektiği ve ancak gerekli hallerde minimal bir aralıkta doz azaltımı yapılabileceği bildirilmiştir.

–          Yüksek  risk grubundaki hastalarda yıllık arteriyal emboli risk oranı %10 olarak, venöz emboli risk oranı ise ayda %10 ve üzeri olarak bildirilmiştir.

–          Orta risk grubundaki hastalarda yıllık arteriel emboli oranı 5% ile %10 olarak venöz emboli risk oranı ise ayda 2% ila %10 arası bildirilmiştir.

–          Düşük risk grubu hastalarda ise yıllık arteriel emboli riski 5%’ten az  iken aylık venöz emboli riski 2% den az olarak bildirilmiştir.

Bu noktada bazı klinisyenler düşük risk grubundaki hastalarda uygulanacak cerrahi işlemler için UFH (unfraksiyone heparin) ve LMWH (düşük moleküler ağırlıklı heparin) ile köprü koagülasyonu yapılmaksızın warfarinin 4-5 gün kesilebileceğini savunmaktadırlar.

Antikoagüle edilmiş hastaların cerrahi planlamalarında önemli nokta hayatı tehdit edebilecek major kanama riskini minimalize ederken hastayı aynı zamanda tromboembolisme karşı korumaktır. Yüksek riskli cerrahi gereksinimi olan hastalarda hayatı tehtid edebilecek major kanama riski nedeniyle warfarin köprü koagülasyonu yapılarak ya da yapılmadan kestirilebilir. UFH ve LMWH ile köprü koagülasyonu yüksek tromboembolism riskinde mutlaka önerilmektedir. Orta risk grubunda köprü koagülasyonu uygunabilir, düşük risk grubunda ise köprü koagülasyonu uygulanmaksızın warfarin kestirilebilir.

International Normalized Ratio (INR) değeri warfarin terapisinin durdurulduğu ya da yeniden başlatıldığı durumlarda antikogülasyonun durumunu tespit etmek için kullanılır. The Food and Drug Administration protetik kalp kapakçıkları taşıyan hastalarda LMWH ile köprü koagülasyonu uygulanmasına onay vermemiştir, ayrıca atriyal tromboembolism gibi yüksek risk grubu hastalarda köprü koagülasyonu için UFH tavsiye edilmiştir.

Antikogülan tedavisinin oral cerrahi girişimlerden önce kesilip kesilmemesi konusunda son yıllarda çok sayıda klinik çalışma yapılmıştır ve yapılmaktadır. Geçmiş ekollerin tersine, bu gruptaki ilaçların oral cerrahi işlemlerden önce kestirilmesinin ciddi embolik komplikasyonlar yaratabileceği, lokal tedbirlerle üstesinden gelinebilecek relatif hemoraji riskinin daha kabul edilebilir olduğu savunulmaktadır.

Kearon ve ark. antikoagülan kullanımına devam ettirilen hastalarda uygulanan 2014 oral cerrahi işlem sonrasında oluşan ciddi kanama komplikasyonu sayısını 12 (%0.06), antikoagülan tedavisine geçici olarak ara verilen bireylerde uygulanan 537 oral cerrahi işlem sonrasında oluşan ciddi embolik komplikasyon sayısını 5 (%0.9) olarak bildirmişlerdir. Oranlar karşılaştırıldığında ciddi embolik komplikasyon riskinin daha yüksek olması dikkat çekicidir.

Arkedian ve ark. ise düşük doz aspirin kullanan 39 hasta için oral cerrahi işlem planlamışlardır. Hastaların 20 tanesi oral cerrahi işlemden yedi gün önce aspirin kullanımını kesmiş, diğer 19 hasta ise aspirin kullanımına devam etmiştir. Oral cerrahi sonrası, kanama zamanı her iki grupta da normal değerlerde bulunmuştur. Her  iki grupta da lokal hemostatik metodlar kanama kontrolü için yeterli olmuş, kontrol altına alınamayan intraoperatif  kanama bildirilmemiştir.

Gantam ve ark. yaptıkları benzer bir çalışmada aspirin kullanan 51 hastada, aspirin kullanımı kesilmeksizin oral cerrahi işlemler gerçekleştirmişlerdir. Tüm hastalarda kanama zamanının normal sınırlar içinde olduğu bildirilmiştir. Hastalardan birtanesi dışında hiçbirinde intraoperatif  olarak ciddi kanamayla karşılaşılmamıştır, vakaların hiçbirinde postoperatif kanama gerçekleşmemiştir.

Wahl ve ark. sürekli antikoagülan tedavisi gören 950 hastada yapılan 2400 cerrahi işlem sonrası hastaların sadece 12 (<%1.3) tanesinde lokal hemostatik önlemlerle kontrol altına alınamayan kanama oluştuğunu bildirilmişlerdir. Antikoagülan tedavisinin kesildiği durumlarda oluşan embolik komplikasyon insidansının kanama komplikasyonlarının insidansının 3 katı olduğuna dikkat çekilmiştir.

Blinder ve ark. antikogülan kullanan 249 hastayı, diş çekimi yapılacak günkü INR değerlerine göre 5 gruba ayırmışlardır. INR değerleri 1.5’den başlayıp 3.49 üzeri olacak şekilde gruplandırılmıştır. Postoperatif kanama değerlendirmesi bakımından gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.

SONUÇ

Günümüzde  antikoagülan ilaç kullanan hastalarla sıkça karşılaşmaktayız. Bu hasta grubunun değerlendirilerek oral cerrahi işlemler için hazırlanmasının özel ilgi gerektirdiği asla unutulmamalıdır. Klinik başarı için  hekim bu grupta kullanılan ilaçların öncelikle özelliklerini tam olarak bilmeli ve gerekli intraoperatif ve postoperatif önlemleri almalıdır. Dikkat edilmesi gereken hususları sıralayacak olursak;

– Antikoagülan terapisi gören hastalarda tromboembolism riskinin derecesi ve uygulanacak cerrahi prosedürün cinsine göre kişiye özel yaklaşım benimsenmelidir.

– Oral cerrahi işlemler öncesi antitrombotik tedaviye ara verilmesinin ya da tedavinin modifiye edilmesinin riskleri vardır.

-En iyi tedavi yöntemini belirlemek için oral cerrah hastanın hekimi ile konsültasyona gitmelidir.

– Antitrombotik tedaviye devam edilmesi durumunda cerrahinin intraoperatif ve postoperatif döneminde kanama miktarında artış görülecektir. Postoperatif hemostazı sağlamak için çoğu zaman basınç uygulaması tek başına yeterli olmayacaktır ve lokal hemostatik önlemlere ihtiyaç duyulacaktır

– Operasyon günü INR değeri değerlendirilmelidir ve tercihen bu değerin 2.0 ile 4.0 arasında ya da daha düşük olması istenir.

– Operasyonun preoperatif ve postoperatif döneminde kullanılacak ilaçlar, antikoagülan ilaçlar ile oluşabilecek olası ilaç etkileşimleri göz önünde bulundurularak reçete edilmelidir.

Dt. Barış KURTULUŞ*, Prof. Dr. Özen D. ONUR*

*İstanbul Üniversitesi Dişhekimliği Fakültesi, Ağız Diş Çene Hastalıkları ve Cerrahisi BD

Kaynaklar

–          Management of anticoagulation before and after elective surgery. Kearon C, Hirsh J,  N Engl J Med 336:1506, 1997.

–          Myths Of Dental Surgery In Patients Receiving Anticoagulant Therapy. Wahl MJ,  J Am Dent Assoc. 2000 Jan;131(1):77-81. Review.

–          Prevention of Postoperative Bleeding in Anticoagulated Patients Undergoing Oral Surgery: Use of Platelet-Rich Plasma Gel. Antonio Della Valle, Gilberto Sammartino, Gaetano Marenzi, Mariano Tia, Alessandro Espedito di Lauro, Francesca Ferrari, and Lorenzo Lo Muzio, J Oral Maxillofac Surg 61:1275-1278, 2003.

–          Perioperative anticoagulation management in patients who are receiving oral anticoagulant therapy: A practical guide for clinicians. Douketis JD, Thromb Res 108:3, 2003.

–          When patients on warfarin need surgery. Jaffer AK, Brotman DJ, Chukwumerije N, Cleve Clin J Med 70:973, 2003.

–          Contemporary Oral and Maxillofacial Surgery. Peterson LJ, Ellis E, Hupp JR, Tucker MR, Mosby 2003.

–          Hemostasis is a Shared Responsibility. Leon A. Assael. J Oral Maxillofac Surg, 61:1377-1378, 2003

–          Ağız Hastalıklarının Teşhis ve Tedavisi, Meral Ü, Özen DO, Quintessence 2003

–          Excessive Hemorrhage After Dental Extractions Using Low–Molecular-Weight Heparin (Lovenox) Anticoagulation Therapy Charles R. Bloomer, J Oral Maxillofac Surg 62:101-103, 2004.

–          Evidence to Support an Individualized Approach to Modification of Oral Anticoagulant Therapy for Ambulatory Oral Surgery, David W. Todd, J Oral Maxillofac Surg 63:536-539, 2005.

–          Minor Oral Surgery Without Stopping Daily Low-Dose Aspirin Therapy: A Study Of  51 Patients. Gantam A. Madan, Sonal G. Madan, Gauri Madan, A.D. Madan,   J. Oral Maxillofac. Surg. 63:1262-1265,2005.

–          Evidence to Continue Oral Anticoagulant Therapy for Ambulatory Oral Surgery, O. Ross Beirne, J Oral Maxillofac Surg 63:540-545, 2005.

–          Dental and Craniofacial Applications of Platelet-Rich Plasma. Marx RE, Garg AK, Quintessence 2005.

–          Remove the Tooth, But Don’t Stop the Warfarin, Max Kamien, Reprinted from Australian Family Physician Vol. 35, No. 4, April 2006.

–          Aspirin and Bleeding in Dentistry: An Update and Recommendations. Michael T. Brennan, Richard L. Wynn, and Craig S. Miller, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007;104:316-23

–          Perioperative Antiplatelet Therapy: The Case for Continuing Therapy in Patients at Risk of Myocardial Infarction P.G. Chassot, A. Delabays and D. R. Spahn, British Journal of Anaesthesia 99 (3): 316–28 (2007)